การสร้างภูมิคุ้มกันและผลที่ตามมาของสารตัวเติมกรดไฮยาลูโรนิก

Javascript ถูกปิดการใช้งานในเบราว์เซอร์ของคุณเมื่อปิดการใช้งานจาวาสคริปต์ ฟังก์ชันบางอย่างของเว็บไซต์นี้จะไม่ทำงาน
ลงทะเบียนรายละเอียดเฉพาะของคุณและยาเฉพาะที่คุณสนใจ แล้วเราจะจับคู่ข้อมูลที่คุณให้ไว้กับบทความในฐานข้อมูลที่กว้างขวางของเรา และส่งสำเนา PDF ให้คุณทางอีเมลในเวลาที่เหมาะสม
Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Natalia Zdanowska, Ewa Wygonowska, Waldemar Placek ภาควิชาโรคผิวหนัง, โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์และภูมิคุ้มกันวิทยาคลินิก, มหาวิทยาลัย Warmia และ Mazury ใน Olsztyn, Poland จดหมายข่าว: Agnieszka Owczarczyk-Saczonek แผนกโรคผิวหนังและโรคผิวหนัง, มหาวิทยาลัย Warmia and Mazury, Olsztyn, โปแลนด์Wojska Polskiego 30, Olsztyn, 10-229, PolishTel +48 89 6786670 Fax +48 89 6786641 Email [email protected] บทคัดย่อ: กรดไฮยาลูโรนิก (HA) เป็นไกลโคซามิโนไกลแคน ซึ่งเป็นส่วนประกอบตามธรรมชาติของเมทริกซ์นอกเซลล์โครงสร้างเดียวกันของโมเลกุลในสิ่งมีชีวิตทั้งหมดเป็นข้อได้เปรียบหลักเพราะมีโอกาสน้อยที่สุดที่จะถูกเปลี่ยนเป็นภูมิคุ้มกันดังนั้น เนื่องจากความเข้ากันได้ทางชีวภาพและความคงตัวที่ตำแหน่งฝัง จึงเป็นสูตรในอุดมคติที่ใกล้เคียงที่สุดที่จะใช้เป็นสารตัวเติมบทความนี้ประกอบด้วยการอภิปรายเกี่ยวกับกลไกเบื้องหลังการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ไม่พึงประสงค์ของ HA เช่นเดียวกับกลไกการตอบสนองหลังการฉีดวัคซีนป้องกัน SARS-CoV-2จากวรรณกรรม เราพยายามจัดระบบการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ไม่พึงประสงค์ด้วยอาการทางระบบใน HAการเกิดปฏิกิริยาที่คาดเดาไม่ได้กับกรดไฮยาลูโรนิกบ่งชี้ว่าอาจไม่ถือว่าเป็นกลางหรือไม่ใช่สารก่อภูมิแพ้การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางเคมีของ HA สารเติมแต่ง และแนวโน้มของแต่ละบุคคลในผู้ป่วยอาจเป็นสาเหตุของปฏิกิริยาที่คาดเดาไม่ได้ ซึ่งนำไปสู่ผลกระทบด้านสุขภาพที่ร้ายแรงการเตรียมการจากแหล่งกำเนิดที่ไม่ทราบสาเหตุ การทำให้บริสุทธิ์ไม่ดี หรือมี DNA ของแบคทีเรียนั้นเป็นอันตรายอย่างยิ่งดังนั้นการติดตามผู้ป่วยในระยะยาวและการเลือกยาที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA หรือ EMA จึงมีความสำคัญมากผู้ป่วยมักไม่ทราบถึงผลที่ตามมาของการดำเนินการที่ถูกกว่าโดยผู้ที่ไม่มีความรู้ที่ถูกต้องโดยใช้ผลิตภัณฑ์ที่ไม่ได้ลงทะเบียน ดังนั้นควรให้ความรู้แก่สาธารณชนและควรมีการแนะนำกฎหมายและข้อบังคับคำสำคัญ: กรดไฮยาลูโรนิก, สารเติมเต็ม, การอักเสบที่ล่าช้า, กลุ่มอาการที่เกิดจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง/การอักเสบอัตโนมัติ, SARS-CoV-2
กรดไฮยาลูโรนิก (HA) เป็นไกลโคซามิโนไกลแคน ซึ่งเป็นส่วนประกอบตามธรรมชาติของเมทริกซ์นอกเซลล์มันถูกผลิตโดยไฟโบรบลาสต์ผิวหนัง, เซลล์ไขข้อ, เซลล์บุผนังหลอดเลือด, เซลล์กล้ามเนื้อเรียบ, เซลล์ adventitia และเซลล์ไข่และปล่อยออกสู่พื้นที่นอกเซลล์โดยรอบ1,2 โครงสร้างโมเลกุลเดียวกันในสิ่งมีชีวิตทั้งหมดเป็นข้อได้เปรียบหลัก ซึ่งสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่น้อยที่สุดของการสร้างภูมิคุ้มกันความเข้ากันได้ทางชีวภาพและความเสถียรของไซต์ฝังทำให้เป็นตัวเลือกที่เหมาะสำหรับชุดฟิลเลอร์ทั้งหมดเนื่องจากการขยายตัวทางกลไกของเนื้อเยื่อหลังการฉีดและการกระตุ้นการทำงานของไฟโบรบลาสต์ที่ผิวหนังตามมา จึงมีข้อได้เปรียบที่สำคัญในการกระตุ้นการผลิตคอลลาเจนใหม่2-4 กรดไฮยาลูโรนิกมีคุณสมบัติชอบน้ำสูง มีลักษณะพิเศษของโมเลกุลของน้ำที่จับตัวกัน (มากกว่า 1,000 เท่าของน้ำหนักของมันเอง) และก่อตัวเป็นโครงสร้างที่ขยายออกไปซึ่งมีปริมาตรมากเมื่อเทียบกับน้ำหนักนอกจากนี้ยังสามารถควบแน่นได้แม้ในระดับความเข้มข้นต่ำมากกาว.ทำให้เนื้อเยื่อชุ่มชื้นอย่างรวดเร็วและเพิ่มปริมาณของผิว3,5,6 นอกจากนี้ การให้ความชุ่มชื้นแก่ผิวและศักยภาพในการต้านอนุมูลอิสระของกรดไฮยาลูโรนิกสามารถส่งเสริมการสร้างเซลล์ผิวใหม่และกระตุ้นการผลิตคอลลาเจน5
ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา ความนิยมของกระบวนการเครื่องสำอางโดยใช้สารเช่น HA ได้เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องตามข้อมูลจาก International Society of Aesthetic Plastic Surgery (ISAPS) พบว่ามีการทำศัลยกรรมความงามมากกว่า 4.3 ล้านครั้งโดยใช้ HA ในปี 2019 เพิ่มขึ้น 15.7% เมื่อเทียบกับปี 2018 American Society of Dermatology (ASDS) รายงานว่าแพทย์ผิวหนังดำเนินการ 2.7 ล้านการฉีดฟิลเลอร์ผิวหนังในปี 2019 8 การดำเนินการตามขั้นตอนดังกล่าวกลายเป็นรูปแบบที่ทำกำไรได้มากของกิจกรรมที่ต้องจ่ายเงินดังนั้น เนื่องจากการขาดกฎหมายและข้อบังคับในหลายประเทศ/ภูมิภาค ผู้คนจำนวนมากขึ้นให้บริการดังกล่าว โดยปกติแล้วจะไม่มีการฝึกอบรมหรือคุณสมบัติที่เพียงพอนอกจากนี้ยังมีสูตรการแข่งขันในตลาดยาเหล่านี้อาจมีราคาถูกกว่า คุณภาพต่ำกว่า และไม่ได้รับการอนุมัติจาก FDA หรือ EMA ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับการพัฒนาของอาการข้างเคียงชนิดใหม่จากการศึกษาที่ดำเนินการในเบลเยียม ตัวอย่างที่สงสัยว่าผิดกฎหมาย 14 ตัวอย่างส่วนใหญ่ที่ทดสอบมีผลิตภัณฑ์น้อยกว่าที่ระบุไว้บนบรรจุภัณฑ์มาก9 หลายประเทศมีขั้นตอนเครื่องสำอางที่ผิดกฎหมายในพื้นที่สีเทานอกจากนี้ ขั้นตอนเหล่านี้ไม่ได้ลงทะเบียนและไม่มีการชำระภาษีใดๆ
ดังนั้นจึงมีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์มากมายในเอกสารเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เหล่านี้มักจะนำไปสู่ปัญหาการวินิจฉัยและการรักษาจำนวนมากและผลที่คาดเดาไม่ได้สำหรับผู้ป่วย7,8 การแพ้กรดไฮยาลูโรนิกมีความสำคัญอย่างยิ่งการเกิดโรคของปฏิกิริยาบางอย่างยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างสมบูรณ์ ดังนั้นคำศัพท์ในวรรณคดีจึงไม่เหมือนกัน และความเห็นพ้องต้องกันหลายประการเกี่ยวกับการจัดการภาวะแทรกซ้อนยังไม่ได้รวมปฏิกิริยาดังกล่าว10,11
บทความนี้มีข้อมูลจากการทบทวนวรรณกรรมระบุบทความประเมินผลโดยค้นหา PubMed โดยใช้วลีต่อไปนี้: กรดไฮยาลูโรนิก สารตัวเติม และผลข้างเคียงการค้นหาดำเนินต่อไปจนถึงวันที่ 30 มีนาคม พ.ศ. 2564 พบ 105 บทความและวิเคราะห์ 42 บทความ
กรดไฮยาลูโรนิกไม่ใช่อวัยวะหรือสปีชีส์เฉพาะ จึงสามารถสันนิษฐานได้ว่าไม่ก่อให้เกิดอาการแพ้12 อย่างไรก็ตาม สิ่งสำคัญที่ต้องจำไว้คือผลิตภัณฑ์ที่ฉีดยังมีสารเติมแต่ง และกรดไฮยาลูโรนิกได้มาจากการสังเคราะห์ทางแบคทีเรีย
นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นด้วยว่าความชอบส่วนบุคคลสามารถนำไปสู่ความเสี่ยงของอาการข้างเคียงที่เกิดจากภูมิคุ้มกันที่ล่าช้าและเกี่ยวข้องกับสารเติมเต็มทางผิวหนังในผู้ป่วยที่เป็นพาหะนำ HLA-B*08 และ DR1*03การรวมกันของประเภทย่อยของ HLA นี้สัมพันธ์กับโอกาสที่อาการไม่พึงประสงค์เพิ่มขึ้นเกือบสี่เท่า (OR 3.79)13
กรดไฮยาลูโรนิกมีอยู่ในรูปของอนุภาคหลายส่วน การออกแบบที่เรียบง่าย แต่เป็นชีวโมเลกุลแบบมัลติฟังก์ชั่นขนาดของ HA ส่งผลต่อผลตรงกันข้าม: อาจมีคุณสมบัติในการอักเสบหรือต้านการอักเสบ ส่งเสริมหรือยับยั้งการย้ายเซลล์ และกระตุ้นหรือหยุดการแบ่งตัวและการสร้างความแตกต่างของเซลล์14-16 น่าเสียดายที่ไม่มีฉันทามติเกี่ยวกับการแยก HAคำศัพท์ขนาดโมเลกุล14,16,17
เมื่อใช้ผลิตภัณฑ์ HMW-HA เป็นสิ่งที่ควรค่าแก่การจดจำว่าไฮยาลูโรนิเดสตามธรรมชาติจะกระตุ้นการเสื่อมสภาพและส่งเสริมการก่อตัวของ LMW-HAHYAL2 (ยึดกับเยื่อหุ้มเซลล์) แยก HA ที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูง (>1 MDa) เป็นชิ้นเล็กชิ้นน้อย 20 kDaนอกจากนี้ ถ้าเกิดภาวะภูมิไวเกิน HA การอักเสบจะส่งเสริมการเสื่อมสภาพต่อไป (รูปที่ 1)
ในกรณีของผลิตภัณฑ์ HA อาจมีความแตกต่างบางประการในคำจำกัดความของขนาดโมเลกุลตัวอย่างเช่น สำหรับกลุ่มของผลิตภัณฑ์ Juvederm (Allergan) โมเลกุล >500 kDa ถือเป็น LMW-HA และ >5000 kDa – HMW-HAจะส่งผลต่อการปรับปรุงความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์18
ในบางกรณี HA ที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำ (LMW) อาจทำให้เกิดอาการแพ้ได้ 14 (รูปที่ 2)ถือว่าเป็นโมเลกุลที่ก่อให้เกิดการอักเสบมีมากในบริเวณที่เกิดปฏิกิริยา catabolism ของเนื้อเยื่อ เช่น หลังได้รับบาดเจ็บ จะกระตุ้นการอักเสบโดยส่งผลต่อ Toll-like receptors (TLR2, TLR4)14-16,19 ด้วยวิธีนี้ LMW-HA ส่งเสริมการกระตุ้นและการเจริญเติบโตของเซลล์เดนไดรต์ (DC) และกระตุ้นเซลล์ประเภทต่างๆ เพื่อผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น IL-1β, IL-6, IL-12 , TNF-α และ TGF-β ควบคุมการแสดงออกของคีโมไคน์และการย้ายเซลล์14,17,20 LMW-HA อาจทำหน้าที่เป็นแบบจำลองโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับอันตราย (DAMP) เพื่อเริ่มต้นกลไกภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด คล้ายกับโปรตีนจากแบคทีเรียหรือโปรตีนช็อกจากความร้อน14,21 CD44 ทำหน้าที่เป็นรูปแบบของการรู้จำรูปแบบรีเซพเตอร์สำหรับ LMW-HAมันมีอยู่บนพื้นผิวของเซลล์ของมนุษย์ทั้งหมดและอาจโต้ตอบกับลิแกนด์อื่น ๆ เช่น osteopontin คอลลาเจนและเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีน (MMP)14,16,17.
หลังจากที่การอักเสบสงบลงและเศษของเนื้อเยื่อที่เสียหายถูกกำจัดโดยมาโครฟาจ โมเลกุล LMW-HA จะถูกลบออกโดยเอนโดไซโทซิสที่ขึ้นกับ CD44ในทางตรงกันข้าม การอักเสบเรื้อรังสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของปริมาณ LMW-HA ดังนั้นจึงถือได้ว่าเป็นไบโอเซนเซอร์ตามธรรมชาติของสถานะความสมบูรณ์ของเนื้อเยื่อ14,20,22,23 บทบาทของตัวรับ CD44 ของ HA ได้รับการแสดงให้เห็นในการศึกษาเกี่ยวกับการควบคุมการอักเสบภายใต้สภาวะในร่างกายในรูปแบบเมาส์ของโรคผิวหนังภูมิแพ้ การรักษาด้วยยาต้าน CD44 ยับยั้งการพัฒนาของสภาวะต่างๆ เช่น โรคข้ออักเสบที่เกิดจากคอลลาเจนหรือความเสียหายของผิวหนังยี่สิบสี่
HA ที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูง (HMW) มักพบในเนื้อเยื่อที่ไม่บุบสลายมันยับยั้งการผลิตตัวกลางที่ทำให้เกิดการอักเสบ (IL-1β, IL-8, IL-17, TNF-α, metalloproteinases) ลดการแสดงออกของ TLR และควบคุมการสร้างเส้นเลือดใหม่14,19 HMW-HA ยังส่งผลต่อการทำงานของมาโครฟาจที่รับผิดชอบต่อการควบคุมโดยการกระตุ้นฤทธิ์ต้านการอักเสบของพวกมันเพื่อปรับปรุงการอักเสบเฉพาะที่15,24,25
ปริมาณกรดไฮยาลูโรนิกทั้งหมดในบุคคลที่มีน้ำหนัก 70 กก. คือประมาณ 15 กรัมและอัตราการหมุนเวียนเฉลี่ยคือ 5 กรัมต่อวันประมาณ 50% ของกรดไฮยาลูโรนิกในร่างกายมนุษย์มีความเข้มข้นในผิวหนังครึ่งชีวิตของมันคือ 24-48 ชั่วโมง22,26 ดังนั้น ค่าครึ่งชีวิตของ HA ตามธรรมชาติที่ไม่ถูกดัดแปลงก่อนที่จะถูกตัดขาดอย่างรวดเร็วด้วยไฮยาลูโรนิเดส เอนไซม์เนื้อเยื่อธรรมชาติ และออกซิเจนชนิดปฏิกิริยาจะอยู่ที่ประมาณ 12 ชั่วโมงเท่านั้น27,28 สายโซ่ HA ได้รับการพัฒนาเพื่อขยายความคงตัวของมันและผลิตโมเลกุลที่มีขนาดใหญ่ขึ้นและมีเสถียรภาพมากขึ้น โดยมีเวลาอยู่ในเนื้อเยื่อนานขึ้น (ประมาณหลายเดือน) และมีคุณสมบัติความเข้ากันได้ทางชีวภาพและคุณสมบัติการเติมที่คล้ายคลึงกัน28 การเชื่อมขวางเกี่ยวข้องกับสัดส่วนที่สูงขึ้นของ HA ที่รวมกันกับโมเลกุลที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำ และสัดส่วนที่ต่ำกว่าของ HA ที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูงการดัดแปลงนี้เปลี่ยนโครงสร้างตามธรรมชาติของโมเลกุล HA และอาจส่งผลต่อการสร้างภูมิคุ้มกันของมัน18
การเชื่อมขวางส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการเชื่อมขวางของพอลิเมอร์เพื่อสร้างพันธะโควาเลนต์ ซึ่งส่วนใหญ่รวมถึงโครงกระดูก (-COOH) และ/หรือไฮดรอกซิล (-OH)สารประกอบบางชนิดสามารถส่งเสริมการเชื่อมขวาง เช่น 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) (Juvederm, Restylane, Princess), divinyl sulfone (Captique, Hylaform, Prevelle) หรือ diepoxy octane (Puragen )29 อย่างไรก็ตาม กลุ่มอีพ็อกซี่ของ BDDE จะถูกทำให้เป็นกลางหลังจากทำปฏิกิริยากับ HA ดังนั้นจะพบเฉพาะปริมาณการติดตามของ BDDE ที่ไม่ทำปฏิกิริยา (<2 ส่วนต่อล้าน) ในผลิตภัณฑ์26 ไฮโดรเจลเชื่อมขวางเป็นวัสดุที่สามารถปรับเปลี่ยนได้สูง ซึ่งสามารถนำไปสู่การก่อตัวของโครงสร้าง 3 มิติที่มีคุณสมบัติเฉพาะตัว (การไหล การเสื่อมสภาพ การบังคับใช้)คุณลักษณะเหล่านี้ช่วยส่งเสริมการกระจายผลิตภัณฑ์ได้ง่าย และในขณะเดียวกันก็กระตุ้นการผลิตส่วนประกอบโมเลกุลของเมทริกซ์นอกเซลล์30,31<>
เพื่อเพิ่มความสามารถในการชอบน้ำของผลิตภัณฑ์ ผู้ผลิตบางรายจึงเพิ่มสารประกอบอื่นๆ เช่น เด็กซ์แทรนหรือแมนนิทอลสารเติมแต่งเหล่านี้แต่ละชนิดอาจกลายเป็นแอนติเจนที่กระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน
ในปัจจุบัน การเตรียม HA ถูกผลิตจากสเตรปโทคอคคัสสายพันธุ์จำเพาะผ่านการหมักของแบคทีเรีย(Streptococcus equi หรือ Streptococcus zooepidemicus)เมื่อเทียบกับการเตรียมจากสัตว์ที่ใช้ก่อนหน้านี้ จะช่วยลดความเสี่ยงของการสร้างภูมิคุ้มกัน แต่ไม่สามารถกำจัดการปนเปื้อนของโมเลกุลโปรตีน กรดนิวคลีอิกของแบคทีเรีย และความคงตัวได้พวกมันอาจกลายเป็นแอนติเจนและกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ เช่น ความรู้สึกไวต่อผลิตภัณฑ์ HAดังนั้นเทคโนโลยีการผลิตสารตัวเติม (เช่น Restylane) จึงมุ่งเน้นที่การลดการปนเปื้อนของผลิตภัณฑ์32
ตามสมมติฐานอื่น การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อ HA เกิดจากการอักเสบที่เกิดจากส่วนประกอบไบโอฟิล์มของแบคทีเรีย ซึ่งจะถูกถ่ายโอนไปยังเนื้อเยื่อเมื่อฉีดผลิตภัณฑ์33,34 ไบโอฟิล์มประกอบด้วยแบคทีเรีย สารอาหาร และเมแทบอไลต์ส่วนใหญ่ประกอบด้วยแบคทีเรียที่ไม่ก่อให้เกิดโรคซึ่งสร้างผิวหนังที่มีสุขภาพดีหรือเยื่อเมือก (เช่น Dermatobacterium acnes, Streptococcus oralis, Staphylococcus epidermidis)ความเครียดเหล่านี้ได้รับการยืนยันโดยการทดสอบปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรส33-35
เนื่องจากลักษณะเฉพาะที่เติบโตช้าและสายพันธุ์ที่เรียกว่าโคโลนีขนาดเล็ก จึงมักเป็นการยากที่จะระบุเชื้อโรคในวัฒนธรรมนอกจากนี้ เมแทบอลิซึมของไบโอฟิล์มอาจช้าลง ซึ่งช่วยหลีกเลี่ยงผลกระทบของยาปฏิชีวนะ35,36 นอกจากนี้ ความสามารถในการสร้างเมทริกซ์นอกเซลล์ของพอลิแซ็กคาไรด์นอกเซลล์ (รวมถึง HA) เป็นปัจจัยป้องกันสำหรับฟาโกไซโตซิสแบคทีเรียเหล่านี้อาจอยู่เฉยๆเป็นเวลาหลายปี จากนั้นจะถูกกระตุ้นโดยปัจจัยภายนอกและกระตุ้นปฏิกิริยามักพบมาโครฟาจและเซลล์ยักษ์ 35-37 ตัวในบริเวณใกล้เคียงกับจุลินทรีย์เหล่านี้พวกมันอาจถูกกระตุ้นอย่างรวดเร็วและกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบ38 ปัจจัยบางอย่าง เช่น การติดเชื้อแบคทีเรียที่มีสายพันธุ์แบคทีเรียที่มีองค์ประกอบคล้ายกับไบโอฟิล์ม อาจกระตุ้นจุลินทรีย์ที่อยู่เฉยๆ ผ่านกลไกเลียนแบบการเปิดใช้งานอาจเกิดจากความเสียหายที่เกิดจากกระบวนการฟิลเลอร์ทางผิวหนังอื่น38
เป็นการยากที่จะแยกแยะระหว่างการอักเสบและภาวะภูมิไวเกินที่เกิดจากแบคทีเรียไบโอฟิล์มหากรอยโรคเส้นโลหิตตีบสีแดงปรากฏขึ้นเมื่อใดก็ได้หลังการผ่าตัด โดยไม่คำนึงถึงระยะเวลา ควรสงสัยไบโอฟิล์มทันที38 อาจไม่สมมาตรและสมมาตร และบางครั้งอาจส่งผลต่อทุกตำแหน่งที่มีการบริหาร HA ระหว่างการผ่าตัดแม้ว่าผลการเพาะเลี้ยงจะเป็นลบ แต่ควรใช้ยาปฏิชีวนะในวงกว้างที่มีการซึมผ่านเข้าสู่ผิวหนังได้ดีหากมีก้อนเนื้อที่มีความต้านทานเพิ่มขึ้น ก็มีแนวโน้มว่าจะเป็น granuloma ของร่างกายที่แปลกปลอม
HA อาจกระตุ้นการอักเสบผ่านกลไกของ superantigensการตอบสนองนี้ไม่ต้องการระยะเริ่มต้นของการอักเสบ12,39 Superantigens กระตุ้น 40% ของ T เซลล์เริ่มต้นและอาจกระตุ้น NKT clonalการกระตุ้นของลิมโฟไซต์เหล่านี้นำไปสู่พายุไซโตไคน์ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะโดยการปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบจำนวนมาก เช่น IL-1β, IL-2, IL-6 และ TNF-α40
โรคปอดบวมรุนแรงซึ่งมักมาพร้อมกับการหายใจล้มเหลวอย่างรุนแรงเป็นตัวอย่างของการตอบสนองทางพยาธิวิทยาต่อ superantigen ของแบคทีเรีย (staphylococcal enterotoxin B) ซึ่งเพิ่ม LMW-HA ที่ผลิตโดยไฟโบรบลาสต์ในเนื้อเยื่อปอดHA กระตุ้นการผลิตคีโมไคน์ IL-8 และ IP-10 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการคัดเลือกเซลล์อักเสบไปยังปอดมีกลไกคล้ายคลึงกัน 40,41 ในโรคหอบหืด โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง และโรคปอดบวมการผลิตที่เพิ่มขึ้นของ COVID-19.41 LMW-HA นำไปสู่การกระตุ้น CD44 มากเกินไป และการปล่อยไซโตไคน์และคีโมไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ40 กลไกนี้ยังสามารถสังเกตได้จากการอักเสบที่เกิดจากส่วนประกอบของไบโอฟิล์ม
เมื่อเทคโนโลยีการผลิตสารตัวเติมไม่แม่นยำนักในปี 2542 ความเสี่ยงของปฏิกิริยาล่าช้าหลังจากการฉีด HA ถูกกำหนดให้เป็น 0.7%หลังจากการแนะนำผลิตภัณฑ์ที่มีความบริสุทธิ์สูง อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ดังกล่าวลดลงเหลือ 0.02%3,42,43 อย่างไรก็ตาม การแนะนำสารตัวเติม HA ที่รวมสาย HA สูงและต่ำทำให้เกิดเปอร์เซ็นต์ AE ที่สูงขึ้น44
ข้อมูลแรกเกี่ยวกับปฏิกิริยาดังกล่าวปรากฏในรายงานเกี่ยวกับการใช้ NAHAนี่คือปฏิกิริยาเกิดผื่นแดงและบวมน้ำ โดยมีการแทรกซึมและบวมน้ำในบริเวณโดยรอบนานถึง 15 วันปฏิกิริยานี้พบในผู้ป่วย 1 ใน 1,400 ราย3 ผู้เขียนคนอื่นๆ รายงานว่ามีก้อนการอักเสบที่คงอยู่ยาวนานขึ้น โดยเกิดขึ้นใน 0.8% ของผู้ป่วย45 พวกเขาเน้นย้ำถึงสาเหตุที่เกี่ยวข้องกับการปนเปื้อนโปรตีนที่เกิดจากการหมักของแบคทีเรียตามวรรณกรรม ความถี่ของอาการไม่พึงประสงค์คือ 0.15–0.42%3,6,43
ในกรณีของการใช้มาตรฐานเวลา มีความพยายามที่จะจำแนกผลเสียของ HA หลายครั้ง46
Bitterman-Deutsch และคณะจำแนกสาเหตุของอาการไม่พึงประสงค์และภาวะแทรกซ้อนหลังการผ่าตัดด้วยการเตรียมกรดไฮยาลูโรนิกได้แก่
กลุ่มผู้เชี่ยวชาญพยายามกำหนดการตอบสนองต่อกรดไฮยาลูโรนิกตามเวลาที่ปรากฏขึ้นหลังการผ่าตัด: "เร็ว" (<14 วัน), "สาย" (>14 วันถึง 1 ปี) หรือ "ล่าช้า" (>1 ปี)47-49 ผู้เขียนคนอื่นๆ แบ่งคำตอบออกเป็นช่วงต้น (สูงสุดหนึ่งสัปดาห์) ระดับกลาง (ระยะเวลา: หนึ่งสัปดาห์ถึงหนึ่งเดือน) และช่วงปลาย (มากกว่าหนึ่งเดือน)50 ในปัจจุบัน การตอบสนองที่ล่าช้าและล่าช้าถือเป็นเอนทิตีเดียว เรียกว่าการตอบสนองต่อการอักเสบที่ล่าช้า (DIR) เนื่องจากสาเหตุมักไม่ชัดเจนและการรักษาไม่เกี่ยวข้องกับสาเหตุ42 การจำแนกประเภทของปฏิกิริยาเหล่านี้สามารถเสนอได้ตามวรรณกรรม (รูปที่ 3)
อาการบวมน้ำชั่วคราวที่บริเวณที่ฉีดทันทีหลังการผ่าตัดอาจเกิดจากกลไกการปลดปล่อยฮีสตามีนในผู้ป่วยที่มีแนวโน้มที่จะเกิดอาการแพ้ประเภทที่ 1 โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่มีประวัติโรคผิวหนัง51 หลังจากการบริหารเพียงไม่กี่นาที แมสต์เซลล์ได้รับความเสียหายทางกลไกและปล่อยสารไกล่เกลี่ยการอักเสบเพื่อทำให้เกิดอาการบวมน้ำของเนื้อเยื่อและการก่อตัวของมวลลมหากการตอบสนองที่เกี่ยวข้องกับแมสต์เซลล์เกิดขึ้น การรักษาด้วยยาต้านฮีสตามีนมักจะเพียงพอ51
ยิ่งผิวหนังถูกทำลายจากการทำศัลยกรรมตกแต่งมากเท่าไหร่ อาการบวมน้ำก็จะยิ่งมากขึ้นเท่านั้น ซึ่งอาจลุกลามไปถึง 10-50%52 ตามบันทึกของผู้ป่วยแบบหลายศูนย์แบบ randomized double-blind multicenter ความถี่ของอาการบวมน้ำหลังการฉีด Restylane ประมาณ 87% ของการศึกษา 52,53
บริเวณบนใบหน้าที่มีแนวโน้มว่าจะมีอาการบวมน้ำโดยเฉพาะคือบริเวณริมฝีปาก รอบริมฝีปาก และบริเวณแก้ม52 เพื่อลดความเสี่ยง ขอแนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้สารตัวเติมจำนวนมาก การดมยาสลบ การนวดแบบแอคทีฟ และการเตรียมการดูดความชื้นสูงสารเติมแต่ง (แมนนิทอล, เด็กซ์ทราน)52
อาการบวมน้ำบริเวณที่ฉีดนานหลายนาทีถึง 2-3 วันอาจเกิดจากการดูดความชื้นของ HAปฏิกิริยานี้มักพบในบริเวณปริปากและช่องท้อง49,54 ไม่ควรเข้าใจผิดว่าเป็นอาการบวมน้ำที่เกิดจากกลไกการเกิดปฏิกิริยาการแพ้ทันทีที่หายากมาก (angioedema)49
หลังจากฉีด Restylane (NASHA) ที่ริมฝีปากบนแล้ว ได้อธิบายถึงกรณีของภาวะภูมิไวเกินต่อ angioedemaอย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยยังได้รับลิโดเคน 2% ซึ่งอาจทำให้เกิดปฏิกิริยาภูมิไวเกินประเภทที่ 1การใช้ corticosteroids อย่างเป็นระบบทำให้อาการบวมน้ำลดลงภายใน 4 วัน32
ปฏิกิริยาที่พัฒนาอย่างรวดเร็วอาจเกิดจากการแพ้ต่อการปนเปื้อนโปรตีนตกค้างของแบคทีเรียที่สังเคราะห์ HAปฏิสัมพันธ์ระหว่าง HA ที่ฉีดเข้าไปและเซลล์แมสต์ที่เหลืออยู่ในเนื้อเยื่อเป็นอีกกลไกหนึ่งในการชี้แจงปรากฏการณ์การตอบสนองในทันทีรีเซพเตอร์ CD44 บนพื้นผิวของแมสต์เซลล์คือรีเซพเตอร์สำหรับ HA และอันตรกิริยานี้อาจมีความสำคัญสำหรับการย้ายถิ่นของพวกมัน32,55
การรักษารวมถึงการให้ antihistamines, systemic GCS หรือ epinephrine ทันที46
รายงานฉบับแรกที่ตีพิมพ์โดย Turkmani et al. ระบุว่าผู้หญิงอายุ 22-65 ปีได้รับการผ่าตัด HA ที่ผลิตโดยบริษัทต่างๆ39 รอยโรคที่ผิวหนังเกิดจากผื่นแดงและอาการบวมน้ำที่เจ็บปวดบริเวณที่ฉีดฟิลเลอร์บนใบหน้าในทุกกรณี การตอบสนองจะเริ่มขึ้น 3-5 วันหลังจากมีอาการคล้ายไข้หวัดใหญ่ (มีไข้ ปวดศีรษะ เจ็บคอ ไอ และเมื่อยล้า)นอกจากนี้ ผู้ป่วยทุกรายได้รับการฉีด HA (2 ถึง 6 ครั้ง) ในช่วง 4 ปีก่อนที่อาการจะปรากฏในส่วนต่างๆ ของใบหน้า39
การนำเสนอทางคลินิกของปฏิกิริยาที่อธิบายไว้ (ผื่นแดงและบวมหรือผื่นคล้ายลมพิษที่มีอาการทางระบบ) มีความคล้ายคลึงกับปฏิกิริยาประเภทที่สาม - ปฏิกิริยาการเจ็บป่วยจากยาหลอกน่าเสียดายที่ไม่มีรายงานในวรรณคดีที่ยืนยันสมมติฐานนี้รายงานผู้ป่วยรายหนึ่งอธิบายถึงผู้ป่วยที่มีรอยโรคคล้ายผื่นระหว่างกลุ่มอาการสวีทซินโดรม ซึ่งเป็นสัญญาณทางพยาธิวิทยาที่ปรากฏหลังจากบริเวณที่ให้ยา HA 24-48 ชั่วโมง56
ผู้เขียนบางคนเชื่อว่ากลไกของปฏิกิริยาเกิดจากการแพ้ประเภท IVการฉีด HA ก่อนหน้านี้กระตุ้นการก่อรูปของหน่วยความจำลิมโฟไซต์ และการบริหารให้ที่ตามมาของยาเตรียมกระตุ้นการตอบสนองของเซลล์ CD4+ และมาโครฟาจอย่างรวดเร็ว39
ผู้ป่วยได้รับ prednisolone 20-30 มก. หรือ methylprednisolone 16-24 มก. ต่อวันเป็นเวลา 5 วันจากนั้นให้ลดขนาดยาลงอีก 5 วันหลังจากผ่านไป 2 สัปดาห์ อาการของผู้ป่วย 10 รายที่ได้รับยาสเตียรอยด์ในช่องปากก็หายไปอย่างสมบูรณ์ผู้ป่วยที่เหลืออีกสี่รายยังคงมีอาการบวมน้ำเล็กน้อยHyaluronidase ใช้เป็นเวลาหนึ่งเดือนหลังจากเริ่มมีอาการ39
ตามวรรณกรรม ภาวะแทรกซ้อนที่ล่าช้าหลายอย่างอาจเกิดขึ้นหลังจากฉีดกรดไฮยาลูโรนิกอย่างไรก็ตาม ผู้เขียนแต่ละคนจำแนกตามประสบการณ์ทางคลินิกไม่ได้มีการพัฒนาคำศัพท์หรือการจัดประเภทแบบครบวงจรเพื่ออธิบายอาการไม่พึงประสงค์ดังกล่าวคำว่าอาการบวมที่ล่าช้าอย่างต่อเนื่องอย่างต่อเนื่อง (PIDS) ถูกกำหนดโดยแพทย์ผิวหนังชาวบราซิลในปี 2560 57 Beleznay et al.แนะนำคำศัพท์อื่นเพื่ออธิบายพยาธิสภาพนี้ในปี 2558: ก้อนที่เริ่มมีอาการล่าช้า 15,58 และ Snozzi et al.: กลุ่มอาการตอบสนองต่อการอักเสบขั้นสูง (LI)58 ในปี 2020 มีการเสนอคำศัพท์อื่น: ปฏิกิริยาการอักเสบที่ล่าช้า (DIR)48
ชุงและคณะเน้นว่า DIR ประกอบด้วยปฏิกิริยาสี่ประเภท: 1) ปฏิกิริยา DTH (เรียกอย่างถูกต้อง: ปฏิกิริยาภูมิไวเกินประเภท IV ที่ล่าช้า);2) ปฏิกิริยา granuloma ของร่างกายต่างประเทศ;3) ไบโอฟิล์ม;4) การติดเชื้อที่ผิดปกติปฏิกิริยา DTH คือการอักเสบของภูมิคุ้มกันของเซลล์ที่ล่าช้า ซึ่งเป็นการตอบสนองต่อสารก่อภูมิแพ้59
จากแหล่งข้อมูลต่างๆ อาจกล่าวได้ว่าความถี่ของปฏิกิริยานี้เป็นตัวแปรตีพิมพ์เมื่อเร็ว ๆ นี้บทความที่เขียนโดยนักวิจัยชาวอิสราเอลพวกเขาประเมินจำนวนเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในรูปแบบของ DIR ตามแบบสอบถามแบบสอบถามเสร็จสิ้นโดยแพทย์ 334 คนที่ฉีดยา HAผลการวิจัยพบว่าเกือบครึ่งหนึ่งของคนไม่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค DIR และ 11.4% ตอบว่าพวกเขาสังเกตเห็นปฏิกิริยานี้มากกว่า 5 ครั้ง48 ในการทดสอบการลงทะเบียนเพื่อประเมินความปลอดภัย ปฏิกิริยาที่เกิดจากผลิตภัณฑ์ที่ผลิตโดย Allergan ได้รับการบันทึกไว้เป็นอย่างดีหลังจากใช้ Juvederm Voluma® เป็นเวลา 24 เดือน ผู้ป่วยประมาณ 1% ของผู้ป่วย 103 รายที่ติดตามรายงานปฏิกิริยาที่คล้ายคลึงกันในระหว่างการทบทวนย้อนหลัง 68 เดือนของขั้นตอน 4702 พบว่ารูปแบบการตอบสนองที่คล้ายคลึงกันพบได้ใน 0.5% ของผู้ป่วยJuvederm Voluma® ใช้ในผู้ป่วย 2342 ราย15 เปอร์เซ็นต์ที่สูงขึ้นจะสังเกตได้เมื่อใช้ผลิตภัณฑ์ Juvederm Volbella® ในร่องน้ำตาและบริเวณริมฝีปากหลังจากเฉลี่ย 8 สัปดาห์ 4.25% (n=17) มีอาการกำเริบนานถึง 11 เดือน (เฉลี่ย 3.17 ตอน)42 การวิเคราะห์ล่าสุดของผู้ป่วยมากกว่าหนึ่งพันรายที่ได้รับการรักษาด้วย Vycross เพื่อติดตามผล 2 ปีด้วยสารตัวเติม พบว่าอุบัติการณ์ของก้อนเนื้องอกที่ล่าช้าคือ 1%57 ความถี่ในการตอบสนองของ Chung et al. ต่อรายงานนั้นสำคัญมากจากการคำนวณของการศึกษาในอนาคต อุบัติการณ์ของการตอบสนองต่อการอักเสบที่ล่าช้าคือ 1.1% ต่อปี ในขณะที่การศึกษาย้อนหลังนั้นน้อยกว่า 1% ในช่วงระยะเวลา 1 ถึง 5.5 ปีไม่ใช่กรณีที่รายงานทั้งหมดเป็น DIR เนื่องจากไม่มีคำจำกัดความที่ชัดเจน59
การตอบสนองการอักเสบที่ล่าช้า (DIR) รองจากการบริหารฟิลเลอร์เนื้อเยื่อเกิดขึ้นอย่างน้อย 2-4 สัปดาห์หรือหลังจากนั้นหลังจากการฉีด HA42 อาการแสดงทางคลินิกอยู่ในรูปของอาการบวมน้ำที่เป็นก้อนเฉพาะที่ซึ่งเกิดขึ้นซ้ำแล้วซ้ำอีก ร่วมกับเกิดผื่นแดงและกดเจ็บ หรือก้อนเนื้อใต้ผิวหนังที่บริเวณที่ฉีด HA42,48 ก้อนอาจอุ่นเมื่อสัมผัส และผิวหนังโดยรอบอาจเป็นสีม่วงหรือน้ำตาลผู้ป่วยส่วนใหญ่มีปฏิกิริยาในทุกส่วนในเวลาเดียวกันในกรณีที่เคยใช้ HA มาก่อน ไม่ว่าฟิลเลอร์ชนิดใดหรือจำนวนครั้งของการฉีดยาจะเป็นปัจจัยสำคัญที่สะท้อนถึงอาการแสดงทางคลินิก15,39 รอยโรคที่ผิวหนังพบได้บ่อยในผู้ที่เคยฉีด HA ในปริมาณมากก่อนหน้านี้43 นอกจากนี้ อาการบวมน้ำที่ตามมาจะเห็นได้ชัดที่สุดหลังจากตื่นนอน และจะดีขึ้นเล็กน้อยตลอดทั้งวัน42,44,57 ผู้ป่วยบางราย (~40%) มีอาการคล้ายไข้หวัดใหญ่ร่วมกัน15
ปฏิกิริยาเหล่านี้อาจเกี่ยวข้องกับการปนเปื้อนของดีเอ็นเอ โปรตีน และสารพิษจากแบคทีเรีย แม้ว่าความเข้มข้นจะต่ำกว่าของ HA มากก็ตาม15 อย่างไรก็ตาม LMW-HA อาจมีอยู่ในบุคคลที่มีความอ่อนไหวทางพันธุกรรมโดยตรงหรือผ่านโมเลกุลการติดเชื้อที่เกี่ยวข้อง (ไบโอฟิล์ม)15,44 อย่างไรก็ตาม การปรากฏตัวของก้อนการอักเสบในระยะหนึ่งจากบริเวณที่ฉีด ความต้านทานของโรคต่อการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะในระยะยาว และการยกเว้นของโรคติดเชื้อ (การทดสอบวัฒนธรรมและ PCR)) ทำให้เกิดความสงสัยเกี่ยวกับบทบาทของแผ่นชีวะ .นอกจากนี้ ประสิทธิผลของการรักษาด้วย hyaluronidase และการพึ่งพาปริมาณ HA บ่งชี้ถึงกลไกของภาวะภูมิไวเกินที่ล่าช้า42,44
การตอบสนองเนื่องจากการติดเชื้อหรือการบาดเจ็บสามารถนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของ interferon ในซีรัม ซึ่งอาจทำให้การอักเสบที่มีอยู่ก่อนนั้นรุนแรงขึ้น15,57,61 นอกจากนี้ LMW-HA ยังกระตุ้นตัวรับ CD44 หรือ TLR4 บนผิวของมาโครฟาจและเซลล์เดนไดรต์มันเปิดใช้งานและส่งสัญญาณ costimulatory ไปยังเซลล์ T15,19,24 ก้อนการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ DIR เกิดขึ้นภายใน 3 ถึง 5 เดือนหลังจากการฉีดฟิลเลอร์ HMW-HA (ที่มีคุณสมบัติต้านการอักเสบ) ซึ่งจะสลายตัวและเปลี่ยนเป็น LMW- พร้อมคุณสมบัติต้านการอักเสบ HA15
ปฏิกิริยาเริ่มต้นมักเกิดจากกระบวนการติดเชื้ออื่น (ไซนัสอักเสบ การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ การติดเชื้อทางเดินหายใจ การติดเชื้อที่ฟัน) การบาดเจ็บที่ใบหน้า และการผ่าตัดทางทันตกรรม57 ปฏิกิริยานี้เกิดจากการฉีดวัคซีนและเกิดขึ้นอีกเนื่องจากมีเลือดออกประจำเดือน15, 57 แต่ละตอนอาจเกิดจากเชื้อกระตุ้น
ผู้เขียนบางคนยังได้อธิบายความโน้มเอียงทางพันธุกรรมของบุคคลที่มีประเภทย่อยต่อไปนี้เพื่อตอบสนอง: HLA B * 08 หรือ DRB1 * 03.4 (ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นสี่เท่า)13,62
รอยโรคที่เกี่ยวข้องกับ DIR มีลักษณะเป็นก้อนอักเสบควรแยกความแตกต่างจากก้อน ฝี (อ่อนตัว ผันผวน) และปฏิกิริยาแกรนูลมาตุส (ก้อนอักเสบที่แข็ง) ที่เกิดจากแผ่นชีวะ58
ชุงและคณะเสนอให้ใช้ผลิตภัณฑ์ HA สำหรับการทดสอบผิวหนังก่อนขั้นตอนตามแผน แม้ว่าเวลาที่ใช้ในการแปลผลการทดสอบอาจถึง 3-4 สัปดาห์ก็ตาม59 พวกเขาแนะนำการทดสอบดังกล่าวโดยเฉพาะในผู้ที่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ฉันเคยสังเกตมาก่อนหากการทดสอบเป็นบวก ผู้ป่วยไม่ควรได้รับการรักษาด้วยสารตัวเติม HA ตัวเดิมอีกอย่างไรก็ตาม ปฏิกิริยานี้อาจไม่สามารถกำจัดปฏิกิริยาทั้งหมดได้ เนื่องจากมักเกิดจากสิ่งกระตุ้น เช่น การติดเชื้อร่วมที่อาจเกิดขึ้นได้ตลอดเวลา59